Ketamina e psicadélicos serotoninérgicos: uma atualização sobre os mecanismos subjacentes ao tratamento antidepressivo de ação rápida

A descoberta da ketamina como um antidepressivo de ação rápida estimulou investigações significativas para entender os seus mecanismos de ação subjacentes e identificar outros novos compostos que podem agir de maneira semelhante. Os psicadélicos serotoninérgicos (SPs) mostraram uma promessa inicial no tratamento da depressão, embora o desafio de conduzir ensaios clínicos randomizados com SPs e a necessidade de observação clínica de longo prazo sejam limitações importantes. Esta revisão resume as semelhanças e diferenças entre os efeitos psicoativos associados à ketamina e aos SPs e os mecanismos de ação desses compostos, com foco nos sistemas monoaminérgico, glutamatérgico, ácido gama-aminobutírico GABAérgico, opioide e inflamatório. São considerados aspectos moleculares e de neuroimagem. Embora os seus principais mecanismos de ação sejam diferentes - os SPs aumentam a sinalização serotonérgica, enquanto a ketamina é um modulador glutamatérgico - a evidência sugere que os mecanismos de ação a jusante da ketamina e dos SPs incluem o alvo mecanístico da sinalização do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) e a atividade do receptor GABA-A a jusante. As semelhanças nos mecanismos a jusante podem explicar a razão pela qual a ketamina, e potencialmente os SPs, exercem efeitos antidepressivos de ação rápida. No entanto, a investigação sobre SPs ainda está em em fases preliminares em comparação com a investigação em andamento que foi realizada com ketamina. Para ambas as terapêuticas, questões como regulamentação e controles adequados devem ser abordadas antes de uma implementação mais ampla.